Δευτερεύοντα Κανναβινοειδή (Minor Cannabinoids)

Εισαγωγή

Το άρθρο βασίζεται σε περσινή μελέτη με τίτλο “Minor Phytocannabinoids A Misleading Name but a Promising Opportunity for Biomedical Research” των Diego Caprioglio et al.

Η πρώιμη έρευνα στα φυτοκανναβινοειδή εστιάστηκε σχεδόν αποκλειστικά στη Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC). Εδώ και 15 χρόνια περίπου, μεγάλο μέρος της έρευνας για αυτές τις βιοδραστικές ουσίες έπεσε και στο CBD (κανναβιδιόλη) ενώ σχετικά πρόσφατα οι έρευνες εστιάζουν περισσότερο και στο CBG (κανναβιγερόλη) και το CBC (κανναβιχρωμένιο). Στον κόσμο της έρευνας των φυτοκανναβινοειδών, αυτές οι τέσσερις βιοδραστικές ουσίες αποκαλούνται “The Big Four”. Σε αντίθεση με το THC, τα άλλα τρία προαναφερθέντα κανναβινοειδή δεν παρουσιάζουν ιδιότητες που θα μπορούσαν να αποκληθούν “ναρκωτικές”.

Η μελέτη των ναρκωτικών / θεραπευτικών ιδιοτήτων του Δ9-THC τα ξεκίνησε όλα. Η πρόοδος στην κατανόησή του βιολογικού μηχανισμού(ων) που διέπουν τις ναρκωτικές ιδιότητες του Δ9-THC οδήγησε στην ανακάλυψη του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, του οποίου η πολυπλοκότητα, ο ομοιοστατικός ρόλος και η δυνατότητα ανακάλυψης φαρμάκων ώθησαν σημαντικά στην επαναξιολόγηση των άλλων τριών βασικών κανναβινοειδών από την κάνναβη. Αυτές οι μελέτες οδήγησαν τελικά στην κύρια φαρμακευτική ανάπτυξη του CBD ως τυποποιημένο εκχύλισμα (Sativex) αλλά και ως αυτόνομο ενεργό φαρμακευτικό συστατικό στο φάρμακο Epidiolex. Το Sativex, ένας συνδυασμός τυποποιημένων εκχυλισμάτων κάνναβης Δ9-THC και CBD, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σπαστικότητας που σχετίζεται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας, ενώ το Epidiolex είναι το φάρμακο εκλογής για τη διαχείριση ορισμένων σπάνιων γενετικών μορφών επιληψίας.

Τα τρία τελευταία χρόνια, στο ευρύ κοινό έχουν γίνει διαθέσιμα και άλλα “ελάσσονα” ή “σπάνια” κανναβινοειδή εκτός των Big Four (Δ9-THC, CBD, CBC, CBG). Αυτά τα κανναβινοειδή απομονώθηκαν και ξεκίνησαν να μελετώνται τη δεκαετία του ’60 (το CBD το 1963, τα CBG και Δ9-THC το 1964 και το CBC το 1966). Και κάπου εδώ ξεκινάει μια παρεξήγηση του λόγου που άλλα κανναβινοειδή αποκαλούνται ελάσσονα. Ο όρος “ελάσσονα κανναβινοειδή (minor cannabinoids) “ δεν αναφέρεται στις πραγματικές συγκεντρώσεις τους στην κάνναβη αλλά στη βιβλιογραφία σχετικά με αυτά (!).

Καταρχάς πρέπει να αναφερθεί πως το CBC δεν αποτελεί βασικό συστατικό της κάνναβης. Συγχέεται εδώ και πολύ καιρό με το CBD επειδή οι δύο ενώσεις έχουν το ίδιο μοριακό βάρος και παρεμφερή ρωματογραφικό χρόνο διατήρησης GC, αλλά η πραγματική συγκέντρωση του CBC στην κάνναβη είναι γενικά έως και δύο τάξεις μεγέθους χαμηλότερη από αυτή του κυρίαρχου φυτοκανναβινοειδούς CBD.

Επιπλέον, ενώ ήταν δυνατό να δημιουργηθούν σχεδόν καθαρές ποικιλίες κάνναβης που περιέχουν CBD , Δ9-THC και CBG , αυτό έχει αποδειχθεί πολύ πιο δύσκολο για το CBC. Ως εκ τούτου, η συμπερίληψη του CBC στα “Big Four” σχετίζεται βασικά μόνο με την πρώιμη απομόνωση και την εύκολη διαθεσιμότητά του μέσω σύνθεσης. Στη συνέχεια, η ονομασία «ελάσσονα κανναβινοειδή» φαίνεται ακατάλληλη για τα όξινα κανναβινοειδή, την εγγενή μορφή των φυτοκανναβινοειδών, καθώς τα «Big Four» προέρχονται από την αποκαρβοξυλίωση των αντίστοιχων όξινων φυτοκανναβινοειδών, των οποίων η συγκέντρωση στη φυτική βιομάζα είναι τουλάχιστον ίση με αυτή των αποκαρβοξυλιωμένων παραγώγων τους. Ρεαλιστικά, όσον αφορά το εύρος των διαθέσιμων επιστημονικών πληροφοριών θα έπρεπε να μιλάμε για τα “Big Two”, το Δ9-THC και το CBD.

Μελέτες για τις Βιοδραστικές Επιδράσεις των Ήσσονων Κανναβινοειδών

Φαινοτυπικές Μελέτες (Έρευνες σε κύτταρα)

Αντικαρκινικές Ιδιότητες

Έχουν αναφερθεί αξιόλογα ευρήματα για το CBDA. Αν και φάνηκε λιγότερο δραστικό από την CBD για κάποιους τύπους καρκινικών κυττάρων (προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας) , παρατηρήθηκε εκπληκτική δράση έναντι κυττάρων επιθετικού καρκίνου των μαστών. Επίσης εκχυλίσματα κάνναβης πλούσια σε CBGA έχουν δείξει δραστικότητα έναντι κυττάρων καρκίνου του εντέρου και της λευχαιμίας. Αξίζει να αναφερθεί πως η αντικαρκινική δράση του CBGA βελτιώθηκε με τη συνέργεια των κανναβινοειδών Δ9-THC και CBD. Έρευνες με ευρήματα όπως αυτά δείχνουν να επιβεβαιώνουν τη θεωρία της συνεργιστικής δράσης των κανναβινοειδών.

Αντιβακτηριδιακές Ιδιότητες

Τα φυτοκανναβινοειδή παρουσιάζουν ισχυρή αντιβακτηριακή δράση έναντι των θετικών κατά Gram παθογόνων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη. Γενικά, τα όξινα φυτοκανναβινοειδή ήταν λιγότερο ισχυρά από τα ουδέτερα ανάλογά τους αλλά σε γενικές γραμμές οι διαφορές τους ως αντιβακτηριακά δεν φαίνονται να είναι σημαντικές. Σε μία έρευνα όπου η CBD και η CBDV αξιολογήθηκαν συγκριτικά ως αντιβακτηριδιακοί παράγοντες, δεν προέκυψε σημαντική διαφορά, εκτός από τη σημαντική ευαισθησία του Staphylococcus aureus στο CBD μετά από παρατεταμένη έκθεση 72 ωρών. Η CBD έδειξε αξιοσημείωτη βοηθητική δράση έναντι ανθεκτικών βακτηρίων, ενισχύοντας σημαντικά την επίδραση της βακιτρακίνης (BAC) έναντι των θετικών κατά Gram βακτηρίων και δραστηριότητα που αξίζει επίσης να διερευνηθεί συστηματικά με άλλα φυτοκανναβινοειδή.

Προκλινικές Μελέτες In Vivo

Οι μελέτες ομαδοποιούνται σε αυτήν την ενότητα σύμφωνα με ζωικά μοντέλα ασθενειών, συζητώντας το σκεπτικό για τη διερεύνηση των δευτερευόντων φυτοκανναβινοειδών σε αυτές τις συνθήκες. Σε αυτή την ενότητα περιλαμβάνεται επίσης μια περίληψη των δεδομένων των ζώων σχετικά με τη φαρμακοκινητική ορισμένων δευτερευόντων φυτοκανναβινοειδών.

Επιληψία

Παρά τη διαθεσιμότητα πολλών φαρμάκων, η επιληψία δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί ικανοποιητικά στο 1/3 περίπου των ασθενών. Αυτό, και η ανάπτυξη της αντοχής στα φάρμακα, συνδυάζονται για να κάνουν την ανακάλυψη νέων φαρμάκων για τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων μια κρίσιμη επείγουσα ανάγκη. Η δυνατότητα των κανναβινοειδών να αναπτυχθούν ως αντιεπιληπτικοί παράγοντες χρονολογείται από τις πρώιμες μελέτες του Adams σχετικά με τη δομή της CBD αλλά μόλις πρόσφατα επιδιώχθηκε πρακτικά στον απόηχο των ανέκδοτων ευεργετικών επιδράσεων της μη ναρκωτικής παρασκευής κάνναβης για διάφορες μορφές επιληψίας.
Αυτές οι μελέτες οδήγησαν τελικά στην έγκριση της CBD για τη διαχείριση ορισμένων νεανικών γενετικών μορφών επιληψίας από τον FDA στις ΗΠΑ, τον EMA στην Ευρώπη και ιατρικούς φορείς σε άλλα μέρη του κόσμου. Επιπλέον, η CBDV προκάλεσε σημαντικό ενδιαφέρον ως αντισπασμωδικός παράγοντας σε μελέτες που είχαν ως αντικείμενο μοντέλα επιληψίας των τρωκτικών. Σε άλλες μελέτες, η χορήγηση CBDA έδειξε καλύτερα αντιεπιληπτικά αποτελέσματα ακόμα και από την CBD. Επιπλέον αξίζει να αναφερθεί πως αξιόλογη αντιεπιληπτική δραστηριότητα αναφέρθηκε και για το THCV.

Ασθένειες στο Φάσμα του Αυτισμού

Η χορήγηση CBDV σε τρωκτικά έχει επιδείξει βελτίωση συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υπερκινησία, τις ελλείψεις στη μνήμη και στην κοινωνική συμπεριφορά. Είναι πολύ ενδιαφέρον να αναφερθεί πως η πρώιμη χορήγηση CBDV μπορούσε να εμποδίσει εντελώς την εμφάνιση χαρακτηριστικών συμπτωμάτων του αυτισμού.

Σύνδρομο Rett (RTTS)

Αυτή η ασθένεια αποτελεί την πιο κοινή αιτία γνωσιακών δυσκολιών στις γυναίκες. Χαρακτηρίζεται από στερεοτυπικές κινήσεις, αφύσικο βάδισμα και φτωχές γλωσικές ικανότητες. Επιπλέον χαρακτηρίζεται και από επιληπτικά συμπτώματα. Η CBDV χρησιμοποιήθηκε στα πλαίσια των αντιεπιληπτικών ιδιοτήτων του σχετιζόμενο πολύ θετικά με σημαντικές βελτιώσεις όχι μόνο για τα επιπλητικά συμπτώματα αλλά και για τη διαχείριση άλλων συμπτωμάτων του RTTS, ειδικά όσον αφορά τη βελτίωση της μνήμης.

Σπαστική Κολίτιδα

Θετικές συσχετίσεις με τη χορήγηση CBDV. Ενδεχομένως να σχετίζεται και με τη θετική επίδραση του κανναβινοειδούς στη σύνθεση της μικροχλωρίδας του στομάχου.
Μυική Δυστροφία Duchenne (DMD)
Σε μια συγκριτική μελέτη, η ενδοπεριτοναϊκή CBD και η CBDV διερευνήθηκαν σε αρσενικά δυστροφικά ποντίκια, με λειτουργικά (κινητικά τεστ) καθώς και βιοχημικά τελικά σημεία [58]. Και οι δύο ενώσεις θα μπορούσαν να αποτρέψουν την εξασθένηση ή την απώλεια της κινητικής δραστηριότητας, μειώνοντας τη φλεγμονή και αποκαθιστώντας την αυτοφαγία.

Διαβήτης & Μεταβολικό Σύνδρομο

Σε μελέτες τρωκτικών, το THCV προκάλεσε υποφαγία και μείωση βάρους σε άπαχα ποντίκια, βελτιώνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ανοχή στη γλυκόζη σε παχύσαρκα ποντίκια. Αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη παρατηρήθηκε επίσης σε γενετικά (ob/ob) παχύσαρκα ποντίκια, χωρίς ωστόσο απώλεια βάρους. Επιπλέον, το Δ9-THCA-A (5b) διερευνήθηκε σε ποντίκια ως αντιδιαβητικός παράγοντας, βελτιώνοντας την ανοχή στη γλυκόζη και εξασθενίζοντας την ηπατική ίνωση, το χαρακτηριστικό γνώρισμα της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD). Η ίνωση ήταν επίσης σημαντικά εξασθενημένη στο μοντέλο ηπατικής βλάβης.

Ναυτία

Το CBDA θα μπορούσε να αναστείλει τη ναυτία και τον έμετο που προκαλείται σε αρουραίους από διάφορες τοξίνες και από την κίνηση, ξεπερνώντας το CBD κατά τρεις τάξεις μεγέθους. Η δραστηριότητα ανιχνεύθηκε στην ενεργοποίηση των υποδοχέων 5-ΗΤ1Α. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, το CBDA βρέθηκε ότι ενισχύει την αντιεμετική δράση της μετοκλοπραμίδης σε ένα προκαλούμενο από χλωριούχο λίθιο μοντέλο εξαρτημένης ναυτίας σε αρουραίους. Παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν με το CBDV (~200 mg/kg) και το THCV (~20 mg/kg).

Αναλγητικές και Αντιφλεγμονώδεις Ιδιότητες

Πολλά μικρά φυτοκανναβινοειδή παρουσιάζουν ισχυρή αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση. Το Δ9-THCA-A ήταν ενεργό σε ένα μοντέλο αρθρίτιδας τρωκτικών για αυτόν το σκοπό. Το CBN θα μπορούσε να μειώσει την παραγωγή φλεγμονωδών ιντερλευκινών (IL-2, 4, 5 και 13) και να μειώσει την παραγωγή βλέννας αλλεργιογόνου σε τρωκτικά. Το Δ9-THCA-A έδειξε ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση σε ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (HFD). Το Δ9-THCV χορηγούμενο ενδοπεριτοναϊκά σε δόση 1 mg/kg θα μπορούσε να μετριάσει τα σημάδια φλεγμονής και υπεραλγησίας.
Το CBN έδειξε ευεργετική επίδραση σε καταστάσεις χρόνιου μυϊκού πόνου, όπως οι κροταφογναθικές διαταραχές και η ινομυαλγία σε ένα μοντέλο τρωκτικών. Τέλος, το CBDA που χορηγείται ενδοπεριτοναϊκά σε δόση 10 mg/kg θα μπορούσε να αποτρέψει την επαγόμενη από την καρραγενάνη φλεγμονώδη απόκριση στα τρωκτικά. Συνολικά, αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι ο πόνος και η φλεγμονή είναι ένας κύριος, και ακόμη ανεκμετάλλευτος, στόχος για «μικρά φυτοκανναβινοειδή».

Καχεξία

Η CBN (7) προκάλεσε υπερφαγία και αύξησε την κατανάλωση τροφής και τον χρόνο σίτισης σε αρουραίους. Η δραστηριότητα ήταν χαμηλότερη από αυτή της Δ9-THC, αλλά, δεδομένου ότι η CBN δεν έχει ναρκωτικές ιδιότητες, η CBN θα μπορούσε να έχει καλύτερη δυνατότητα ως ορεξικός παράγοντας σε καταστάσεις όπου η διέγερση της όρεξης είναι ευεργετική, όπως σε ασθενείς με καρκίνο και HIV σε τελικό στάδιο.

Νευροπροστασία

Το THCA ήταν ενεργό σε ένα μοντέλο ποντικιών της νόσου του Huntington. Σε ένα μοντέλο Parkinson με τρωκτικά, το THCV θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά τις κινητικές ανωμαλίες που προκαλούνται από την 6-υδροξυντοπαμίνη [70].

Γλαύκωμα

Η κανναβικιτράνη φάνηκε να μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση σε κουνέλια.

Αϋπνία

Η CBN είναι το κύριο προϊόν αποικοδόμησης της Δ9-THC. Όσο πιο πολυκαιρισμένα είναι τα αποξηραμένα άνθη της κάνναβης χωρίς να αποθηκεύονται στις βέλτιστες συνθήκες, τόσο μέρος της Δ9-THC μετατρέπεται σε CBN. Από ότι φαίνεται, η CBN έχει δυνητικό θεραπευτικό για την αϋπνία όταν συνδυάζεται με την Δ9-THC. Η μεμονωμένη χορήγηση της σε τρωκτικά δεν φάνηκε να επιφέρει τον ύπνο με συνέπεια.

Κλινικές Μελέτες Κανναβινοειδών (Μελέτες σε Ανθρώπους)

Παθήσεις στο Φάσμα Αυτισμού

Αυτή η διαταραχή είναι ασαφής όσον αφορά τις μοριακές και μηχανιστικές βάσεις, αλλά φαίνεται να υπάρχει μια γενική συναίνεση ότι μια δυσρύθμιση των διεγερτικών και ανασταλτικών συστημάτων του εγκεφάλου πυροδοτεί την εξέγερσή της και διατηρεί το σχετικό φαινοτυπικό προφίλ της. Με τη σειρά του, αυτή η απορρύθμιση αντικατοπτρίζει, ή σχετίζεται με, μια δυσρύθμιση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος. Η δραστηριότητα της CBDV να ρυθμίζει το διεγερτικό-ανασταλτικό σύστημα του εγκεφάλου διερευνήθηκε για πρώτη φορά σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη κλινική μελέτη της οποίας τα αποτελέσματα αναφέρθηκαν το 2019

Στους συμμετέχοντες χορηγήθηκε από το στόμα ένα εικονικό φάρμακο ή μια δόση 600 mg CBDV ημερησίως. Οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν μέσω μαγνητικού συντονισμού στην περιοχή του εγκεφάλου που φέρεται να εμπλέκεται στη φαινοτυπική ανάπτυξη του αυτισμού (ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός και αριστερά βασικά γάγγλια) ξεκινώντας 2 ώρες μετά τη θεραπεία, όταν επιτεύχθηκε η μέγιστη συγκέντρωση της CBDV και με τουλάχιστον 13 ημέρες μεταξύ των συνεδριών για να εξασφαλιστεί η διασταύρωση της μελέτης. Η CBDV αύξησε σημαντικά τη συγκέντρωση γλουταμικού στα βασικά γάγγλια και στα δύο σκέλη της μελέτης, ενώ η επίδραση ήταν αμελητέα στον ραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό και δεν παρατηρήθηκε αλλαγή για τα επίπεδα GABA. Η αυξημένη συγκέντρωση γλουταμικού συσχετίστηκε αρνητικά με τη βασική συγκέντρωση αυτού του μεταβολίτη, και ήταν υψηλότερη όταν η βασική συγκέντρωση ήταν χαμηλή, μόνο στον κλάδο του αυτισμού, αλλά όχι στο σκέλος ελέγχου της μελέτης. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτής της πρώτης μελέτης έδειξαν ότι η CBDV μπορούσε να ρυθμίσει επιλεκτικά τη συγκέντρωση γλουταμικού στα βασικά γάγγλια και να ρυθμίσει την διεγερτική-ανασταλτική ισορροπία των εγκεφαλικών συστημάτων τόσο σε μη αυτιστικά όσο και σε αυτιστικά άτομα, με αρνητική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης και των βασικών επιπέδων που παρατηρείται επιλεκτικά μόνο στον αυτιστικό κλάδο της μελέτης.

Μια δεύτερη κλινική μελέτη αναφέρθηκε από την ίδια ομάδα το 2021. Για το σκοπό αυτό, στρατολογήθηκαν 28 εθελοντές, οι 13 που είχαν αυτισμό και οι υπόλοιποι λειτούργησαν ως έλεγχος σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη. Χρησιμοποιήθηκε η ίδια δόση CBDV (600 mg της προηγούμενης μελέτης, επίσης με την ίδια περίοδο έκπλυσης που σχετίζεται με τη διασταύρωση. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτών των δύο μελετών δείχνουν ότι η CBDV μπορεί να ρυθμίσει επιλεκτικά την εγκεφαλική δραστηριότητα σε αυτιστικούς ασθενείς. Ωστόσο, θα χρειαστούν πρόσθετες μελέτες για να αξιολογηθεί εάν και πώς η ομαλοποίηση της αναλογίας γλουταμικού προς GABA και της λειτουργικής συνδεσιμότητας του ραβδωτού σώματος μεταφράζεται ως συμπτωματική βελτίωση των συμπτωμάτων του αυτισμού.

Επιληπτικές Παθήσεις

Το ενδιαφέρον για την αντιεπιληπτική δραστηριότητα των δευτερευόντων κανναβινοειδών τροφοδοτήθηκε από μια μελέτη περίπτωσης που αναφέρθηκε το 2016 σε έναν ασθενή με ανθεκτική στα φάρμακα επιληψία, ο οποίος παρουσίαζε σημαντική βελτίωση των συνθηκών του με την αυτοχορήγηση κάνναβης σε συνδυασμό με την κύρια θεραπεία. Η απόσυρση της κάνναβης επιδείνωσε σημαντικά την κατάσταση της νόσου και, παρόλο που το ακριβές φυτοχημικό προφίλ των παρασκευασμάτων κάνναβης που χρησιμοποιήθηκαν ήταν ασαφές, η ανάλυση HPLC του προφίλ κανναβινοειδών στο πλάσμα απέδειξε υψηλή συγκέντρωση CBDV. Αν και η CBDV θα μπορούσε απλώς να είναι δείκτης κατανάλωσης κάνναβης από τον ασθενή, αυτό, σε συνδυασμό με προκλινικά στοιχεία, ώθησε τις ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με την αντιεπιληπτική δράση της CBDV.

Μια σημαντική διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 162 ενήλικες ασθενείς με κακώς ελεγχόμενες κρίσεις. Το πρωτόκολλο περιελάμβανε μια βασική περίοδο τεσσάρων εβδομάδων, οι συμμετέχοντες τιτλοποιήθηκαν στη συνέχεια από 400 έως 800 mg CBDV (ή εικονικό φάρμακο) δύο φορές την ημέρα για δύο εβδομάδες. Στη συνέχεια, ακολούθησε μια περίοδος σταθερής δόσης έξι εβδομάδων (800 mg ημερησίως) και μια περίοδος δώδεκα ημερών ολοκλήρωσε τη μελέτη. Η CBDV έδειξε ένα ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας και παρενεργειών, αλλά το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης, δηλαδή μια διαφορετική συχνότητα εστιακών κρίσεων στη θεραπεία και στα σκέλη εικονικού φαρμάκου της μελέτης, δεν επιτεύχθηκε, λόγω της εκπληκτικά υψηλής απόκρισης εικονικού φαρμάκου. Αν και η έκταση της μείωσης των κρίσεων που παρατηρήθηκε (40,5%) ήταν αξιοσημείωτη, η στατιστική της σημασία αμαυρώθηκε από μια εκπληκτικά υψηλή απόκριση εικονικού φαρμάκου.

Η αύρα ενός «θαυματουργού φαρμάκου» που περιβάλλει την κάνναβη και οι υψηλές προσδοκίες των ασθενών για φαρμακευτική αγωγή με βάση την κάνναβη θα μπορούσαν να έχουν συμβάλει στα, συνολικά αποτελέσματα της μελέτης. Από την άλλη πλευρά, πολύ θετικά αποτελέσματα, καλύτερα από αυτά που παρατηρήθηκαν με την CBD, έχουν αξιωθεί στη βιβλιογραφία των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας για το CBDA, σύμφωνα με προκλινικές παρατηρήσεις. Επιπλέον, αξίζει να αναφερθούν τα προκαταρκτικά θετικά αποτελέσματα όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκαν όταν πέντε ασθενείς με σύνδρομο Rett, μια κατάσταση που συχνά σχετίζεται με κρίσεις ανθεκτικής στα φάρμακα επιληψίας, υποβλήθηκαν σε καθημερινή θεραπεία με 10 mg/kg CBDV.

Παχυσαρκία

Η παχυσαρκία είναι το αποτέλεσμα της υπερβολικής αποθήκευσης λίπους στον λιπώδη ιστό, μια κατάσταση που σχετίζεται με μια χαμηλού βαθμού χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση. Υπάρχουν ανέκδοτες ενδείξεις ότι η κάνναβη θα μπορούσε να είναι ευεργετική, τουλάχιστον από μακροπρόθεσμη προοπτική, για τη διαχείριση της παχυσαρκίας. Έτσι, οι χρόνιοι χρήστες κάνναβης φαίνεται να έχουν παράδοξο χαμηλότερο δείκτη μάζας σώματος σε σύγκριση με τους μη χρήστες, παρά την τόνωση της όρεξης που σχετίζεται με το κάπνισμα κάνναβης. Από την άλλη πλευρά, η παρατήρηση ότι ο CB1 ανάστροφος αγωνιστής rimonabant δείχνει ισχυρές κλινικές ενδείξεις δράσης κατά της παχυσαρκίας προκάλεσε ενδιαφέρον για το Δ9-THCV (5a), καθώς, ως φαινομενικά ουδέτερος ανταγωνιστής του υποδοχέα CB1, δεν θα πρέπει να επηρεάζει αρνητικά τις νευρικές αποκρίσεις ανταμοιβής και να προκαλεί κατάθλιψη.

Για να δοκιμαστεί αυτή η ιδέα, η οποία ήταν εν μέρει η αιτία που το THCV ονομάστηκε “diet weed”, μια μικρή μελέτη πραγματοποιήθηκε αρχικά σε είκοσι υγιείς εθελοντές που έλαβαν μία από του στόματος δόση των 10 mg Δ9-THCV ή εικονικό φάρμακο σε δύο διαφορετικές περιπτώσεις. Το τελικό σημείο της μελέτης ήταν η συγκριτική νευρική απόκριση σε μια αισθητηριακή ανταμοιβή (την όραση και/ή τη γεύση της σοκολάτας) και σε ένα αισθητηριακό αποτρεπτικό ερέθισμα (μια μουχλιασμένη εικόνα φράουλας και/ή μια δυσάρεστη γεύση φράουλας) όπως αξιολογήθηκε με χρήση λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας. Ζητήθηκε επίσης από τους εθελοντές να βαθμολογήσουν την ευχαρίστηση, την ένταση και την επιθυμία για κάθε ερέθισμα. Το Δ9-THCV θα μπορούσε να αυξήσει την ανταπόκριση στο θετικό ερέθισμα σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου (μέσος εγκέφαλος, πρόσθιος περιφερικός φλοιός, κερκοφόρος και κερκοφόρος φλοιός) και στην αρνητική στην αμυγδαλή, στη νήσο, στον μέσο τροχιακό μετωπιαίο φλοιό, στον κερκοφόρο και στον κοίλο. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι το Δ9-THCV μπορεί να διαμορφώσει τις οδούς νευρικής ανταμοιβής χωρίς την επαγωγή των ψυχοδραστικών επιδράσεων που σχετίζονται με το Δ9-THC.

Σε μια δεύτερη μελέτη, η ικανότητα του Δ9-THCV να ομαλοποιεί τα νευρικά λειτουργικά συνδετικά που μεταβλήθηκαν σε παχύσαρκους ασθενείς διερευνήθηκε μέσω απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού, εστιάζοντας στην αμυγδαλή, τη νησίδα, τον τροχιακό μετωπιαίο φλοιό και τον ραχιαίο μεσοπρομετωπιαίο φλοιό, που είναι περιοχές που εμπλέκονται στις οδούς ανταμοιβής. Η μελέτη ήταν μικρή (είκοσι υγιείς εθελοντές) αλλά τυχαιοποιημένη, εντός του υποκειμένου και διπλά τυφλή, και περιελάμβανε επίσης την αξιολόγηση της διάθεσης και της υποκειμενικής εμπειρίας χρησιμοποιώντας κλίμακες αυτοαναφοράς. Η από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 10 mg Δ9-THCV δεν διέφερε σημαντικά από το εικονικό φάρμακο όσον αφορά την υποκειμενική εμπειρία, όπως αναμενόταν για μια μη ψυχοδραστική ένωση. Παρ’ όλα αυτά, παρατηρήθηκε μείωση της λειτουργικής συνδεσιμότητας σε κατάσταση ηρεμίας μεταξύ της αμυγδαλής και του ραχιαίου πρόσθιου περιφερικού φλοιού και μεταξύ του ραχιαίου μέσου-προμετωπιαίου φλοιού και της μετωπιαίας και έσω έλικας. Αξιοσημείωτο είναι ότι η λειτουργική συνδεσιμότητα αλλάζει αντίθετα σε αυτούς τους τομείς, υποδηλώνοντας μια δυνατότητα για τη διαχείριση της παχυσαρκίας.

Διαβήτης

Τα THCV και CBD διερευνήθηκαν συγκριτικά και συσχετιστικά σε μια μικρή κλινική μελέτη σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμικό διαβήτη τύπου 2. Η μελέτη ήταν τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και συμμετείχαν 62 εθελοντές που δεν υποβάλλονταν σε θεραπεία με ινσουλίνη. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε πέντε σκέλη, υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 13 εβδομάδες με CBD (2 × 100 mg/ζάμα), THCV (2 × 5 mg/ζάχαρο), συνδυασμό 1:1 CBD και THCV (2 × 5 mg κάθε ζάρι), συνδυασμό 20:1 CBD και THCV (2 × 5 mg THCV σε θέση ημερησίως). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η αύξηση της HDL-χοληστερόλης (HDL-C) από την αρχική τιμή, με έναν αστερισμό δευτερογενών και τριτογενών καταληκτικών σημείων (γλυκαιμικός έλεγχος, λιπιδικό προφίλ, ευαισθησία στην ινσουλίνη, σωματικό βάρος, ηπατικά τριγλυκερίδια, όρεξη, φλεγμονή και δείκτες αγγειακής λειτουργίας, κατανομή λιπώδους ιστού και πλασμινοειδές ορμόνες εντέρου και πλασμακίνη.

Συνολικά, το πλήρες σύνολο των τελικών σημείων δεν συναντήθηκε σε κανέναν από τους κλάδους, αλλά σημαντική βελτίωση σε ορισμένα από τα δευτερεύοντα και τριτογενή τελικά σημεία συσχετίστηκε με τις κοόρτες που έλαβαν THCV ως αυτόνομη θεραπεία (επίπεδο γλυκόζης νηστείας, απόκριση γλυκόζης, λειτουργία β-κυττάρων HOMA, επίπεδα αδιπονεκτίνης στο πλάσμα και Apo-Apo-A). Από την άλλη πλευρά, δεν παρατηρήθηκε σημαντική απόκλιση από τα επίπεδα εικονικού φαρμάκου στον κλάδο CBD, αν και ορισμένες βιοχημικές παράμετροι βελτιώθηκαν σε σύγκριση με το βασικό επίπεδο. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές παρενέργειες σε κανένα κλάδο της μελέτης. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι το THCV απαιτεί περαιτέρω μελέτες ως αντιδιαβητικός παράγοντας, αλλά σημαντικά ζητήματα παραμένουν άλυτα. Επίσης αινιγματική ήταν η παρατήρηση ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα του THCV χάθηκαν όταν το THCV συσχετίστηκε με την CBD, μια παρατήρηση αντιφατική υπό το πρίσμα του ακόμη σε μεγάλο βαθμό αναπόδεικτου και πιθανώς διογκωμένου ισχυρισμού ότι τα φυτοκανναβινοειδή παρουσιάζουν σε κάθε περίπτωση συνεργιστική δράση.

Εθισμοί στο THC

Ως φαινομενικά ουδέτερος ανταγωνιστής CB1, το THCV θα μπορούσε, κατ’ αρχήν, να αναστρέψει τις νευρολογικές παρενέργειες που σχετίζονται με την υπερδοσολογία THC. Ηιδέα δοκιμάστηκε σε μια μικρή μελέτη, η οποία, ωστόσο, έδωσε αντιφατικά αποτελέσματα. Η μελέτη ήταν ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή και διασταυρούμενη και περιελάμβανε δέκα άνδρες χρήστες κάνναβης, στους οποίους χορηγήθηκε δόση THCV (10 mg) για πέντε ημέρες και στη συνέχεια με 1 mg ενδοφλέβιας Δ9-THC την πέμπτη ημέρα. Το τελικό σημείο ήταν η μείωση των μεθυστικών συμπτωμάτων που προκαλούνται από την κατανάλωση κάνναβης με υψηλές συγκεντρώσεις Δ9-THC . Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το THCV θα μπορούσε να μειώσει τις υποκειμενικές επιδράσεις της υπερδοσολογίας Δ9-THC σε εννέα στους δέκα εθελοντές. Ορισμένες αντικειμενικές αποκρίσεις μειώθηκαν επίσης (καθυστερημένη λεκτική ανάκληση και αυξημένος καρδιακός ρυθμός), αλλά οι εισβολές μνήμης, δηλαδή οι ανακτήσεις μνήμης που δεν είναι απλώς ακούσιες, αλλά που είναι αθέλητες, αυξήθηκαν, παραδόξως, σημαντικά. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι το THCV μπορεί να μετριάσει ορισμένες επιδράσεις του Δ9-THC, αλλά και να ενισχύσει άλλες , και περαιτέρω, μεγαλύτερες μελέτες θα χρειαστούν για να αξιολογηθεί η πιθανότητα θεραπείας του εθισμού στην κάνναβη με το THCV.

Αύπνία

Σε μια μικρή κλινική μελέτη που περιελάμβανε μικρό αριθμό συμμετεχόντων, το CBN ενίσχυσε την ηρεμιστική δράση της Δ9-THC. Στη μελέτη συμμετείχαν πέντε άνδρες εθελοντές που έλαβαν από του στόματος CBN (50 mg), Δ9-THC (12,5 mg) ή δύο διαφορετικούς συνδυασμούς των δύο (12,5 mg Δ9-THC + 25 mg CBN ή 25 mg Δ9-THC και 50 mg CBN), με περίοδο έκπλυσης μεταξύ των διαφόρων χορηγήσεων. Ο συνδυασμός δεν άλλαξε τις επιδράσεις της Δ9-THC στην καρδιά, την αρτηριακή πίεση και τη θερμοκρασία του σώματος, καθώς και τον ουδό πόνου και την ευαισθησία του δέρματος, τα οποία δεν επηρεάστηκαν μόνο από το CBN. Από την άλλη πλευρά, ο συνδυασμός προκάλεσε μια μέτρια αύξηση σε ορισμένα υποκειμενικά τελικά σημεία (υπνηλία και ζάλη), πολύ λιγότερο έντονη από εκείνες που αποδείχθηκαν σε προηγούμενη μελέτη σε ζώα.